- RATON -

LOS

RATONES









Asombrosos ratones de diseño
Por Guillermo Jaim Etcheverry
Para LA NACION
Caricatura: Alfredo Sabat

Al presentar a los tres ganadores del prestigioso premio que otorga la Fundación Lasker de los EE.UU., el premio Nobel Joseph Goldstein señaló: "A diferencia de la matemática y la física, la biología y la medicina son ciencias empíricas. Al carecer de grandes teorías unificadoras, los avances conceptuales en las ciencias biomédicas dependen de manera crucial de las innovaciones tecnológicas". Entre los numerosos ejemplos mencionó el corazón-pulmón artificial, que inició la era de la cardiocirugía; la angiografía coronaria, de la que surgió el puente aorto-coronario, y la inmunosupresión, que posibilitó el trasplante de órganos.

Los científicos a quienes se refería Goldstein en 2001 son los mismos que acaban de recibir el Premio Nobel en Fisiología o Medicina 2007: el italiano Mario Capecchi, de la Universidad de Utah, EE.UU., y los británicos Martin Evans, de la Universidad de Cardiff, Reino Unido, y Oliver Smithies, de la Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill, EE.UU. Sus estudios, realizados durante la década de 1980 y que culminaron en 1989 con la producción de ratones modificados genéticamente, han representado para la investigación biomédica un progreso de similar importancia a los mencionados más arriba. Se trata de tecnologías que permiten manipular el genoma del ratón -las instrucciones genéticas contenidas en el ácido desoxirribonucleico (ADN) de sus células- de manera altamente selectiva. Esto ha posibilitado crear "ratones de diseño". Muchos de sus genes pueden ser alterados, lo que, a su vez, permite precisar la función de cada uno de esos genes. Se han desarrollado ratones transgénicos cuyas características reproducen las de muchas enfermedades que afectan al ser humano, permitiendo analizar el efecto de diversos tratamientos.

La Asamblea Nobel del Instituto Karolinska ha otorgado el premio por el descubrimiento de "los principios que permiten la introducción de modificaciones específicas en genes de ratones mediante el empleo de células madre embrionarias". Este avance se basa en la combinación de dos poderosas tecnologías que se desarrollaron en la década de 1980. Sir Martin Evans -nacido en Gloucestershire, Reino Unido, en 1941- diseñó una metodología que hizo posible el manejo fuera del organismo de células madre embrionarias, es decir, de células que se renuevan y, en este caso, son capaces de originar un embrión completo. Logró aislar esas células, colocarlas en una placa de cultivo y, luego de combinarlas con células de un embrión normal, implantarlas en un ratón para dar origen a un nuevo individuo. Los cambios generados en el laboratorio podían ser transmitidos a las nuevas generaciones. La obtención de individuos cuyas células tenían genes mutados, en este caso experimentalmente, resultó un paso decisivo.

Marcar los genes supone identificarlos y manipularlos. Hoy resulta factible hacerlo en el ratón hasta un nivel comparable al que se realiza en organismos mucho más sencillos, como bacterias y hongos. Eso se logró porque, de manera independiente, Capecchi y Smithies diseñaron un procedimiento muy original, aunque complejo de describir en pocas palabras, que, en esencia, permite producir el cambio en un gen determinado de los cerca de 35.000 que contiene el ADN de una célula madre embrionaria del ratón.

Capecchi mostró que la "recombinación homóloga", es decir, el intercambio de segmentos de ADN portadores de la información genética necesaria, por ejemplo, para sintetizar una determinada proteína, se podía producir entre el ADN introducido en la célula y el ADN propio de ésta. Los experimentos de Smithies sugirieron que los genes propios de la célula podían ser seleccionados independientemente de la actividad que desarrollaran, es decir que esta recombinación homóloga tenía alcances generales. Este procedimiento de recombinación homóloga de segmentos de ADN, unido al método diseñado por Evans, permitió en 1989 producir, al cabo de la selección genética, ratones "noqueados". Esta denominación surgió de que un gen específico no puede expresarse porque ha sido inactivado, puesto fuera de juego. Es como si en un motor se quitara una pieza y se analizara el efecto que esto tiene en su funcionamiento.

Se inició, así, una nueva era en la investigación biomédica contemporánea. De pronto, fue posible estudiar la función de prácticamente cada uno de los genes. Más de 4000 genes del ratón -"seres humanos de bolsillo", ya que sus genes son idénticos en un 95%- han podido ser "noqueados". Esto permitió crear más de 500 modelos experimentales de enfermedades humanas, tales como afecciones cardiovasculares, neurodegenerativas, diabetes y cáncer. La industria biotecnológica ha basado gran parte de su progreso en este avance. Casi todos los aspectos de la fisiología de los mamíferos pueden ser estudiados mediante las técnicas de identificación de genes.

Hablando sobre él y sus colegas, Smithies -nacido en Halifax, Inglaterra, en 1925 - dijo: "Los inventores de herramientas son personas afortunadas. Ven los problemas, inventan herramientas para resolverlos y disfrutan de las soluciones que, a menudo, descubren nuevos principios no incluidos en la concepción original. Además, disfrutan del placer de ver a otras personas utilizar esas mismas herramientas para resolver problemas muy diferentes".

La historia personal de Mario Capecchi, nacido en Verona, Italia, en 1937, proporcionaría material para una saga apasionante, ya que durante la Segunda Guerra deambuló por calles y orfanatos de su país para llegar a trabajar en los EE.UU. con James Watson, responsable junto con Francis Crick de descifrar la estructura de la molécula del ADN. "Lo que he aprendido -dijo- es que no es posible predecir de dónde surgirán las cosas. Lo importante es darle la oportunidad a cada uno de hacer lo mejor que puede. Sólo así lograremos mirar con esperanza el futuro." Reflexionando sobre sus hallazgos, señaló: "El uso de estas tecnologías permitirá el descubrimiento de los componentes esenciales que subyacen en fenómenos biológicos muy complejos, como las funciones cognitivas superiores. La transformación de la práctica médica que resultará de la traducción clínica de estos conocimientos hará que la medicina del futuro sea irreconocible cuando se la compare con la actual".

Como en todos los grandes logros científicos, habrá un antes y un después de la aparición de los ratones "noqueados". Animalitos que andan por los laboratorios y que, para nada atontados, están revolucionando la ciencia y desempeñan un papel esencial en el conocimiento de muchas enfermedades, así como en la búsqueda de métodos para tratarlas.

El autor es médico, dedicado a la investigación en neurobiología. Fue decano de la Facultad de Medicina y rector de la Universidad de Buenos Aires.